Tarnation começa em 2003 quando Caouette sabe da overdose da mãe, no Texas. Perante as pontas soltas do seu passado, incluindo a herança familiar de doenças mentais, abuso e negligência, Caouette regressa a casa para ajudar na convalescença da mãe. Através dos arquivos da sua juventude vemos Caouette crescer perante a câmara, procurando fugir ao trauma familiar. Depois de se ter mudado para Nova Iorque, na casa dos vinte, e de consequentemente ter encontrado paz, Caouette descobre que os laços familiares nunca se desfazem verdadeiramente. Reacende-se então uma relação comovente entre ele e outra vítima de uma infância tumultuosa – a sua própria mãe Renee.
